Espace

Plate-forme d'Innovations Thérapeutiques

Projet préparé par :

le Pr. Christophe Bauters (Coordonnateur)

cbauters@chru-lille.fr

le Pr. Brigitte Jude

b-jude@chru-lille.fr

le Pr. Eric Van Belle

ericvanbelle@aol.com

le Pr. Philippe Amouyel (Directeur de la Génopole)

Philippe.amouyel@pasteur-lille.fr

Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille
I. Introduction
Cette dernière plate-forme constitue une des originalités de la Génopole de Lille au sein du réseau national des génopoles dont elle fait partie intégrante. L'objectif de cette plate-forme est de préparer la région aux conséquences attendues de la progression des connaissances sur le génome humain et notamment aux applications possibles en matière de thérapeutiques fondées sur l'utilisation directe ou indirecte des gènes et de leurs produits sauvages ou modifiés.
La responsabilité de la gestion de cette plateforme a été confiée au CHRU de Lille. Le fonctionnement de la plate-forme sera alimenté par un programme scientifique centré sur les biothérapies dans le domaine cardio-vasculaire, dont plusieurs projets seront initiés en 2002.

II. Programme Scientifique : biothérapies dans les maladies cardio-vasculaires
Les maladies cardio-vasculaires constituent un champ d’application très large pour ces nouvelles stratégies thérapeutiques du fait de leur très grande fréquence, de leur gravité, de leur coût pour la société et enfin de l’excellente accessibilité du cœur et des vaisseaux aux techniques de transfert de gène et de transplantation cellulaire.
Les stratégies de thérapie génique et cellulaires poursuivent des buts identiques : modifier la structure et la fonction du cœur et des vaisseaux afin de l’adapter au processus pathologique. Elles nécessitent des compétences similaires (structure de biologie, structure de recherche clinique, maîtrise des techniques d’administration locale intra-myocardique et intra-vasculaire, capacités d’évaluation du bénéfice notamment imagerie, évaluation clinique, paraclinique économique…). De plus, à l’avenir les techniques de transfert de gène seront couplées à celles de thérapie cellulaire (transfert ex vivo) afin de modifier les fonctions des cellules transplantées à des fins thérapeutiques.
La principale force de cette plate-forme est la mise en commun de compétences multiples issues d’équipes différentes dans le but d’être capable de développer des projets en interne et de se placer comme interlocuteur de premier plan pour les projets en collaboration avec l’industrie.

A. Thérapie génique de l'angiogénèse

1. Administration du plasmide FGF-1 dans l'ischémie des membres inférieurs

Ce premier projet concerne les patients souffrants d’une ischémie des membres inférieurs, chez qui seront évalués les effets de l’administration du plasmide codant pour un facteur de croissance, le Fibroblast Growth Factor-1 (FGF-1). Ce travail sera réalisé dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle en collaboration avec l’industrie (Aventis). Nous envisageons d’inclure une vingtaine de patients sur une période de 1 an à partir du 1er trimestre 2002.

2. Administration du plasmide VEGF dans l'ischémie myocardique

Le deuxième projet concerne les patients souffrants d’ischémie myocardique, chez qui seront évalués les effets de l’administration du plasmide codant pour un autre facteur de croissance, le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Ce travail sera réalisé sous un mode multi-centrique en collaboration avec le CHR Henri Mondor de Créteil et l’Hôpital Cardiologique de Bordeaux. L’une des originalité de ce travail est de recourir à une administration percutanée du plasmide, alors que la plupart des travaux réalisés jusqu’ici ont utilisé une administration chirurgicale. Nous prévoyons d’inclure 45 patients répartis sur les 3 centres sur une période de 1 an à partir du second trimestre 2002.

B. Thérapie cellulaire en cardiologie

1. Thérapie cellulaire de l'insuffisance cardiaque

Malgré d'importants progrès thérapeutiques, l’insuffisance cardiaque sévère est toujours associée à une mortalité très importante. La mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques est donc une priorité de santé publique. La transplantation cellulaire myocardique apparaît comme une technique nouvelle et prometteuse. Des résultats positifs concernant une expérience pilote (Phase I) de transplantation intra-myocardique de cellules de muscle périphérique ont récemment été rapportés par une équipe Française (Menasche P, et al. Lancet. 2001 ; 357:279-280). L’étape suivante est la mise en place d’une étude de phase II, multicentrique européenne dans laquelle un nombre limité de centres Français dont le CHRU de Lille seront impliqués.

2. Culture primaire de cellules musculaires lisses

Nous avons également débuté un programme de thérapie cellulaire vasculaire. La cellule musculaire lisse artérielle est la cellule principalement utilisée par l’organisme pour cicatriser la paroi artérielle lésée et apparaît donc comme l’une des cellules de choix pour des applications de thérapie cellulaire dans le système vasculaire.
Ce projet est mené en commun avec l’unité 460 INSERM (Jean-Baptiste Michel) et l’unité 441 INSERM (Jacques Bonnet).
Gräce à une technique originale d’isolement de la média artérielle il est possible de réaliser des cultures primaires de cellules musculaires lisses à partir d’un court segment artériel. L’application humaine d’une telle thérapie nécessite l’utilisation de cellules autologues non rejetées ; notre procédure innovante permet d’obtenir de telles cellules, de les cultiver et de les utiliser au bénéfice du patient.
Dans ce contexte, l’une des premières applications possibles chez l’homme sera le traitement des anévrysmes par ensemencement endoluminal. Ce projet est déjà dans sa phase de mise en place ; les cultures cellulaires sont réalisées par l’équipe du Pr. Brigitte Jude à partir de fragments d’artères mamaires prélevés lors de geste de revascularisation myocardique (Pr. Warembourg, Pr. Prat).

III. Structuration et moyens nécessaires
Ce projet constitue la base d'un axe fort de structuration de la recherche cardiovasculaire au CHRU de Lille sur le thème des Biothérapies.

1. Moyens nécessaires en recherche clinique

Les essais cliniques projetés seront organisés dans le cadre l’Unité Fonctionnelle Commune de Recherche (UFCR) de la Clinique de Cardiologie.
Nous disposerons très rapidement d’une attaché de recherche clinique à temps plein; de même, le travail administratif sera réalisé par une secrétaire de recherche qui partagera son temps entre l’axe « biothérapies » et les autres projets de l’UFCR.

2. Moyens médico-techniques spécifiques

Le plateau technique de l’Hôpital Cardiologique permettra la réalisation des différents protocoles d’étude. Cependant, deux points méritent d’être soulignés.
Premièrement, la maîtrise des techniques d’injection intramyocardique par voie endocavitaire va constituer l’une des pierres angulaires des projets cardiaques. Ces techniques font appel à des méthodes de cartographie électro-mécanique maîtrisées par le Pr. Dominique Lacroix.
Deuxièmement, ces études nécessiteront un accès fréquent aux appareils et techniques d’imagerie cardiaque ou vasculaire (techniques ultrasonores, scintigraphie, scanner et IRM).

3. Laboratoires de culture cellulaire

Le laboratoire de culture cellulaire d’hématologie est implanté dans des locaux de la faculté de médecine. En 2001, une activité de cultures de cellules musculaires lisses y a été implantée dans le cadre du projet INSERM coordonné par JB Michel (U460, Bichat) décrit ci-dessus. Cette activité permet de préparer l’implantation de cultures à but thérapeutique.
Le laboratoire actuel occupe une surface d’environ 95 m2, dont 30 m2 de laboratoire « propre » avec entrée par sas et 2 postes de cultures PSM aux normes L2.
Actuellement, 3 techniciens du CHRU de Lille et 1 technicienne de la faculté travaillent dans ce laboratoire, et l’encadrement est assuré par 2 biologistes (B. Jude et C. Cossement). Un ingénieur de recherche (Delphine Corseaux), vient d’être recruté gräce au financement de la genopole. Une extension du laboratoire et l’aménagement d’une salle de culture de 100 m2, dont une salle blanche, sont programmés pour 2003.

L'équipe du CIB - - cib@genopole-lille.fr (derniére modification le 6 Aug 2003)